L’innovazione guida da sempre Biofarma Group nell’ideazione e realizzazione di prodotti all’avanguardia. Per fare ciò il Gruppo crede nell’importanza di esplorare e selezionare le migliori tecnologie disponibili per concepire e realizzare i prodotti. Fra queste, acquisisce sempre maggiore rilevanza in ambito scientifico l’utilizzo della tecnologia in silico e quindi degli studi predittivi.
Si tratta di un ambito della ricerca medica che prevede la creazione di modelli computerizzati mediante l’impiego di algoritmi, che possono fornire dati clinici senza sperimentazione in vivo o in vitro.
L’utilizzo di questa tecnologia innovativa svolge un ruolo sempre più importante nello sviluppo e nella sperimentazione di nuovi prodotti in ambito farmaceutico, in quanto in grado di fornire previsioni riguardo alla sicurezza e all'efficacia di una formulazione, oltre a indicarne le strategie di dosaggio ottimali e generare il disegno dello studio clinico a supporto.
Una significativa differenza di questa metodologia di ricerca rispetto agli studi tradizionali sta nel fatto che questi ultimi possono indicare che un prodotto non è sicuro o è inefficace, ma raramente ne indicano il motivo o suggeriscono come potrebbe essere migliorato. Pertanto, un prodotto che fallisce durante gli studi clinici può essere semplicemente abbandonato, anche se una piccola modifica potrebbe risolvere il problema. Questo soffoca l'innovazione, diminuendo il numero di prodotti biomedici veramente originali presentati ogni anno sul mercato, e allo stesso tempo aumentando i costi di sviluppo.
L'analisi attraverso studi clinici in silico può fornire una migliore comprensione del meccanismo che ha causato il fallimento del prodotto in fase di validazione ed essere in grado di fornire informazioni utili a perfezionare il prodotto a tal punto da completare con successo i test.
Inoltre, gli studi clinici in silico fornirebbero anche vantaggi significativi rispetto alle attuali pratiche precliniche: a differenza dei modelli animali, i modelli umani virtuali possono infatti essere riutilizzati indefinitamente, offrendo notevoli risparmi sui costi e possono prevedere in modo più efficace il comportamento del farmaco o del dispositivo in sperimentazioni su larga scala, identificando gli effetti collaterali che in precedenza erano difficili o impossibili da rilevare.
Biofarma Group ha avuto modo si testare l’elevato grado di innovazione dei trial in silico durante il processo di sviluppo e validazione clinica del suo prodotto Epatrex: un integratore in grado di supportare le persone affette da steatosi epatica non alcolica. L’applicazione di questa tecnologia al campo nutraceutico rappresenta un’importante novità, in grado di incrementare l’efficacia dei processi di innovazione e sviluppo di nuovi prodotti.
La steatosi epatica non alcolica (NAFLD) è una condizione clinica reversibile altamente prevalente che colpisce il 25% della popolazione adulta [1-3] e circa il 15% dei bambini, e rappresenta già la seconda causa di trapianto di fegato negli Stati Uniti [4]. La prevalenza della condizione risulta doppia nei pazienti obesi e diabetici.
Quasi un terzo dei casi di NAFLD può evolvere verso una forma più aggressiva, ovvero la steatoepatite non alcolica (NASH), caratterizzata da infiammazione e degenerazione progressiva del tessuto, che colpisce circa il 5% della popolazione adulta generale e il 20% delle persone obese. In 5 anni, si prevede che la NAFLD, insieme alla NASH, la sua forma "attiva" e progressiva, saranno le malattia del fegato più comuni [9].
I principali fattori di rischio per queste patologie sono spesso legati a cattive abitudini di vita, che possono essere accompagnate da co-morbilità come sovrappeso e obesità, insulino-resistenza e diabete di tipo 2, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, apnee notturne del sonno, ipotiroidismo, malattie cardiovascolari, tumori extra-epatici (mammella e colon-retto) e malattie renali croniche. Inoltre la NASH può anche evolvere in cirrosi o carcinoma epatocellulare (HCC).
Attualmente non esistono trattamenti farmaceutici o nutraceutici per la NAFLD o la NASH, sebbene vi siano diverse molecole in fase di sperimentazione clinica, e tutte le linee guida disponibili suggeriscono solo modifiche dello stile di vita come la dieta, l'attività fisica e la psicoterapia cognitivo-comportamentale.
Ecco perché i laboratori di Ricerca e Sviluppo di Biofarma Group hanno ritenuto che un nutraceutico in grado di migliorare i marcatori biochimici o di punteggio della steatosi potesse essere utile come terapia aggiuntiva alle modifiche dello stile di vita, fornendo un importante supporto ai soggetti affetti da questa condizione.
Da questa idea è nato Epatrex un nuovo composto nutraceutico formulato come una compressa a tre strati contenente il probiotico Lactobacillus casei LC-XCAL, di cui è stata osservata la capacità di ridurre i livelli di trigliceridi sia in modelli animali che nell'uomo, la silimarina che agisce come antiossidante sulla beta-ossidazione e come agente antifibrotico nell'uomo e il cromo picolinato in grado di aumentare l'assorbimento del glucosio cellulare e migliorare il metabolismo dei lipidi, riducendo il valore dei trigliceridi.
Il processo di validazione clinica del composto nutraceutico ha previsto due fasi: la prima è consistita in un trial clinico multicentrico, randomizzato, in singolo cieco, parallelo e cross-over, i cui risultati hanno dimostrato chiaramente che il prodotto in esame è sicuro. Tuttavia, nonostante sia stato rilevato un trend di diminuzione delle transaminasi (end point primario) in solo 2 mesi di trattamento, non sono state rilevate differenze statisticamente rilevanti di Epatrex rispetto al placebo per quanto riguarda i marcatori ematici dell'infiammazione epatica.
Gli autori hanno ipotizzato che la mancata dimostrazione di efficacia fosse probabilmente dovuta alle condizioni di base molto eterogenee dei pazienti e/o alla durata insufficiente del periodo di trattamento e che quindi il prodotto meritasse ulteriori indagini, considerando anche che l'aspettativa di efficacia di Epatrex si basa su ipotesi piuttosto solide emerse dall'analisi di prodotti nutraceutici epatoprotettivi esistenti. A questo scopo, è stato condotto un secondo studio sfruttando proprio i vantaggi della metodologia in silico che, attraverso l’analisi e la rielaborazione dei dati emersi dal primo trial, ha consentito di ottenere nuove importanti informazioni. Questo secondo studio è stato realizzato in collaborazione con InSilicoTrials, azienda leader nell’utilizzo di simulazioni computazionali e strumenti avanzati di intelligenza artificiale per potenziare ed accelerare lo sviluppo di farmaci e dispositivi medici.
Il trial ha permesso di analizzare un ulteriore endpoint clinico, ovvero il punteggio di Hamaguchi, e di valutare inoltre l'influenza esercitata dal disegno dello studio e delle caratteristiche specifiche del paziente, al fine di fornire raccomandazioni per studi clinici futuri.
I risultati ottenuti hanno evidenziato un'associazione significativa tra il periodo di trattamento e le variazioni del punteggio di Hamaguchi. Infatti, è stato osservato un effetto placebo molto maggiore nel secondo periodo rispetto al primo; ciò ha probabilmente compromesso l'identificazione della significatività statistica dell'effetto del nutraceutico. Gli effetti placebo possono infatti aumentare nel tempo come risultato del cosiddetto "effetto Hawthrone", in base al quale la consapevolezza di essere osservati induce i pazienti ad adottare uno stile di vita più sano. Nelle analisi future, si prenderà in considerazione l'acquisizione nel tempo dei dati relativi alla dieta (apporto calorico, composizione della dieta, consumo di alcol) e all'attività fisica per aggiustare i fattori riconosciuti come in grado di influenzare la risposta al placebo.
Inoltre, durante l’analisi, il consumo di alcol valutato allo screening è risultato statisticamente significativo sulle variazioni del punteggio di Hamaguchi rispetto al basale, indicando il consumo di alcol come fattore confondente nella rilevazione dell'effetto del trattamento.
Infine, particolarmente importante sembra essere l’effetto del prodotto osservato su pazienti con un’elevata circonferenza della vita (WC). Infatti, i risultati dello studio hanno osservato una relazione statisticamente rilevante tra le variazioni del punteggio di Hamaguchi e l'interazione WC-trattamento, suggerendo un effetto più forte di Epatrex nei pazienti con una maggiore circonferenza della vita.
In conclusione i risultati di questa analisi, effettuata attraverso l’utilizzo della tecnologia in silico, forniscono importanti indicazioni su come migliorare il disegno degli studi clinici e rappresentano un primo passo verso una comprensione meccanicistica degli effetti di Epatrex sulla steatosi epatica non alcolica.
Acura di:
Arianna Vanelli: R&D Scientific and Innovation Manager
Stefania Murzilli: R&D Scientific Coordinator
1. Bedogni, G., Miglioli, L., Masutti, F., Tiribelli, C., Marchesini, G., Bellentani, S. (2005) Prevalence of and risk factors for nonalcoholic fatty liver disease: the Dionysos nutrition and liver study. Hepatology, 42(1): 44-52.
2. Bellentani, S., Marino, M. (2009) Epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Annals of Hepatology, 8 Suppl 1, S4-S8.
3. Bellentani, S., Scaglioni, F., Marino, M., Bedogni, G. (2010) Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease. Dig Dis, 28(1): 155-161.
4. Loomba, R., Sanyal, AJ. (2013) The global NAFLD epidemic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 10(11): 686-690.
5. Bellentani, S., Murzilli, S., Vanelli, A. (2020) A New Combination of 2 Nutraceuticals and 1 Probiotic (Epatrex) for Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD): Results from a Multi-Centre, Randomized, Single-Blind, Parallel, Cross-Over Study: the “REVEAL” Study. J Clin Nutr Food Sci, 3(2): 01-13.
6. Baretta, A., Nicolò, C., Murzilli, S., Vanelli,A., and Roberta Bursi, Statistical modeling analysis to assess the effects of Epatrex on Hamaguchi score in subjects with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD), Nutrients 2023
